При трижды негативном раке молочной железы примерно 5% первичных опухолевых клеток обладают уникальной особенностью: они высоко склонны к метастазированию. Эти клетки имеют отличительную черту: высокий уровень EZH2, фермент, который обычно регулирует упаковку ДНК. Но в опухолях EZH2 вырабатывается в избыточном количестве и начинает подавлять гены, необходимые для правильного деления клеток.
Исследователи Вайль Корнелл Медицина Они обнаружили, что это подавление запускает цепочку молекулярных событий, которая приводит к неконтролируемому размножению центросом и хромосомной нестабильности — идеальным условиям для распространения опухолевых клеток на отдаленные органы.
EZH2, как эпигенетический фермент сеет хаос
EZH2 — это своего рода «молекулярный переключатель», который входит в группу белков, называемых комплекс PRC2Его задача — прикреплять небольшие «химические сигналы» (метильные группы) к белку, называемому гистоном H3, вокруг которого, словно катушка, наматывается ДНК. Когда EZH2 помещает эти сигналы в определённую точку (лизин 27), соседний участок ДНК «выключается»: ген перестаёт функционировать, хотя последовательность ДНК остаётся неизменной. По сути, EZH2 не изменяет ДНК, а лишь делает её временно недоступной.
Проблема возникает при перегрузке EZH2. Исследования опубликованы на Журнал гематологии и онкологии Они показывают, что фермент сверхэкспрессируется в различных опухолях: от меланомы до рака лёгких, от рака мочевого пузыря до рака эндометрия. Но именно при трижды негативном раке его роль становится особенно коварной.
Исследование, проведенное группой Вивек Миттал в Медицинском центре Вейлла Корнелла, опубликовано в Открытие Ракапроанализировали данные пациентов с раком молочной железы и обнаружили прямую корреляцию: у пациентов с более высоким уровнем EZH2 также наблюдалось больше хромосомных изменений в опухолевых клетках. Это признак того, что на молекулярном уровне что-то пошло не так.
Молекулярный каскад, приводящий к метастазированию
Исследователи реконструировали механизм шаг за шагом. При избыточной выработке EZH2 ген подавляется. танкираза 1, который в норме обеспечивает нормальное функционирование центросом (структур, разделяющих хромосомы во время деления клетки). Без танкиразы 1 начинает накапливаться другой белок, называемый CPAP. А когда уровень СИПАП-терапии достигает слишком высокого уровня, центросомы начинают бесконтрольно размножаться.
Вместо двух центросом в клетке появляются три, четыре или пять. В результате происходит дефектное деление клеток: вместо двух идентичных дочерних клеток материнская клетка производит три или более клеток со случайным распределением хромосом. Некоторые получают слишком много хромосом, другие — слишком мало. Это хромосомная нестабильность. Именно это нужно опухоли для адаптации, устойчивости к лекарственным препаратам и миграции.
Препараты, блокирующие EZH2, уже существуют
Хорошей новостью является то, что ингибирование EZH2 возможно. таземетостат, одобренный FDA препарат для лечения фолликулярной лимфомы и эпителиоидной саркомы, специфически блокирует ферментативную активность EZH2. Недавние клинические исследования, в том числе опубликованное в январе 2025 года, протестировали комбинации таземетостата с иммунотерапией пембролизумабом у пациентов с раком головы и шеи, продемонстрировав переносимость и безопасность.
В мышиных моделях трижды негативного рака молочной железы блокирование EZH2 значительно снижало метастазирование в лёгкие. Опухолевые клетки, лишённые механизма хромосомной нестабильности, теряли способность к адаптации и миграции. По данным AIRCИнгибиторы EZH2 представляют собой одно из наиболее перспективных направлений эпигенетической терапии рака.
Трижды негативный синдром поражает около 8.000 женщин в год в Италии, что составляет 15% всех опухоли молочной железыЭто одна из самых агрессивных форм: при ней отсутствуют рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2, поэтому гормональная терапия и таргетные анти-HER2 препараты неэффективны. По данным Фонда ВеронезиИммунотерапия в сочетании с химиотерапией увеличила пятилетнюю выживаемость до 86% при раке на ранней стадии. Однако при метастатическом заболевании всё ещё необходимы новые стратегии.
Почему блокирование хаоса работает лучше, чем его усиление
В онкологии ведутся споры: стоит ли доводить хромосомную нестабильность до предела, вплоть до разрушения опухолевых клеток? Или лучше восстановить порядок? Вивек Миттал чётко выразился:
«Найти нужный уровень хаоса для уничтожения клеток непросто. Если не подобрать его правильно, опухоль рискует стать более агрессивной. Восстановление порядка путём блокирования EZH2 безопаснее и эффективнее».
Клинические испытания ингибиторов EZH2 при трижды негативном раке уже начались. Цель — назначать препарат пациентам с высоким риском метастазирования (с повышенным уровнем EZH2 в первичной опухоли), чтобы заблокировать распространение ещё до его начала.
Эпигенетический фермент, подавленный ген, накапливающийся белок, размножающиеся центросомы, беспорядочно распределённые хромосомы. И, наконец, метастазы. Цепочка длинная, но есть только один переключатель. Его блокировка может изменить течение трижды негативного рака молочной железы.
Препараты существуют. Теперь необходимы испытания, чтобы продемонстрировать их эффективность и для пациентов.
