Семьдесят лет серотониновой психиатрии, и, возможно, мы что-то упустили. Как и всё остальное. Южнокорейская команда только что продемонстрировала, что... хронический стресс Он вызывает депрессию посредством механизма, о котором традиционные антидепрессанты даже не упоминают: гликозилирование белков в мозге.
Перевод: Стресс отрывает короткие цепочки сахаров от нейронных белков, дестабилизируя эмоциональные контуры. Фермент, ответственный за это, называется St3gal1 И когда он перестаёт работать, наступает депрессия, даже если вы не пережили никакой травмы. Это чистая биохимия, опубликовано в журнале Science Advances, и предполагает, что, возможно, мы десятилетиями искали решение не там, где надо.
При недостатке сахара нейроны разрушаются
Мозг, находящийся в состоянии хронического стресса, не просто вырабатывает больше кортизола или меньше серотонина. Он переписывает поверхность своих нервных клеток, изменяя молекулярные узоры, удерживающие цепи вместе. ИсследователиИнститут фундаментальных наук В Южной Корее они картировали паттерны О-гликозилирования в девяти областях мозга здоровых и подверженных стрессу мышей.
О-гликозилирование — это процесс присоединения сахарных цепей (гликанов) к белкам после их синтеза. Он служит для стабилизации белков, регулирования их продолжительности жизни и их взаимодействия в синапсах.
У мышей, подвергшихся хронический стресс, в одной области мозга наблюдалось заметное изменение: медиальная префронтальная кора, которая регулирует настроение. Здесь стресс резко снизил сиалирование, заключительный этап гликозилирования, на котором сиаловая кислота добавляется в качестве последнего «шапочки» к сахарным цепям. Наряду с этим падением уровня фермента St3gal1 резко упал. Без St3gal1 синаптические белки теряли свои молекулярные метки и становились нестабильными.
Эксперимент, изменивший правила игры
В этот момент команда поступила так, как поступил бы любой серьёзный учёный: они попытались сломать игрушку, чтобы понять, как она работает. Они провели генную модификацию здоровых мышей, чтобы подавить экспрессию St3gal1 в префронтальной коре. Результат: У животных развились симптомы депрессии, даже не подвергаясь стрессу. Потеря мотивации, повышенная тревожность и социальное избегание. Затем они сделали противоположное: повысили уровень St3gal1 у мышей, находящихся в состоянии хронического стресса. Симптомы депрессии исчезли.
Механизм элегантен в своей брутальной простоте. St3gal1 сохраняет сахарные «метки» на таких белках, как нейрексин-2, который поддерживает связь между нейронами. У мышей, подвергшихся стрессу, эти метки исчезли вместе с нормальной нейронной передачей. После восстановления St3gal1 всё вернулось на свои места. По его словам, Бойонг Ли, научный сотрудник группы: «Это исследование показывает, что Аномальное гликозилирование в мозге напрямую связано с возникновением депрессии.».
Почему антидепрессанты плохо работают
Большинство антидепрессантов на рынке действуют на серотонин. Они повышают его уровень или изменяют его сигнальные пути. В чём проблема? Хронический стресс изменяет мозг далеко за пределами нейротрансмиттеровОн изменяет физическую структуру синапсов, ослабляет связи между нейронами и влияет на экспрессию генов. Корейское открытие добавляет важный элемент: стресс переписывает посттрансляционные модификации белка — молекулярные изменения, возникающие после синтеза белка.
Предыдущие исследования уже показали, что Хронически повышенный уровень кортизола снижает нейрогенез в гиппокампе, изменяет синаптические связи и вызывает атрофию некоторых участков мозга. Но это были «нисходящие» эффекты. Аномальное гликозилирование, по-видимому, является «восходящим» механизмом, ближе к точке, где хронический стресс Это начинает приносить вред. Как будто обнаруживаешь, что проблема была не в двигателе, а в неправильном топливе, которое ты в него залил.
Мужчины и женщины, разные пути
В исследовании есть любопытная деталь, которая вызывает больше вопросов, чем ответов. Самки мышей, подвергшиеся хронический стресс У них наблюдались поведенческие изменения, сходные с таковыми у самцов, но уровень St3gal1 у них не изменился. Это означает, что самцы и самки могут использовать разные молекулярные пути для преодоления неблагоприятных условий. Или, возможно, самки компенсируют эти изменения другими механизмами гликозилирования, которые в исследовании не изучались.
Эти данные не являются маргинальными. Депрессия поражает женщин в два раза чаще, чем мужчин, Однако в доклинических исследованиях по-прежнему преимущественно используются самцы мышей. Если механизмы разные, то и лечение должно быть разным. Исследования показывают, что мы только начинаем понимать, насколько биология пола играет роль в психических расстройствах.
Хронический стресс, помимо серотонина: что меняется сейчас
Это открытие открывает как минимум три конкретных пути. во-первых: St3gal1 может стать диагностическим биомаркером. Измерение уровня ферментов или паттернов гликозилирования Это может помочь выявить тех, кто наиболее уязвим к стрессовой депрессии, еще до того, как симптомы проявятся.
Второй: Препараты, модулирующие гликозилирование, могут представлять собой новый класс антидепрессантов, совершенно отличный от ингибиторов обратного захвата серотонина.
В третьих: хронический стресс Он также изменяет другие системы посттрансляционной модификации., таких как метилирование ДНК и эпигенетическая регуляция. Гликозилирование может быть лишь одним из многих уровней, на которых стресс переписывает мозг. Как уже отмечалось, C. Джастин Ли, директор IBS: «Это открытие может распространиться не только на лечение депрессии, но и других психических расстройств, таких как ПТСР и шизофрения».
Самый тревожный факт? Депрессией страдают более 280 миллионов человек во всем мире. к 2025 году, а существующие методы лечения остаются ограниченными. Многие пациенты не реагируют на СИОЗС, у других развивается резистентность или возникают серьёзные побочные эффекты. Корейские исследования показывают, что мы, возможно, лечим не тот симптом.
Хронический стресс умнее, чем мы думали
В механизме действия хронического стресса есть что-то тревожное. Он не поражает вас сразу. Он не драматичен. Он подкрадывается постепенно, изменяя фермент здесь, цепочку сахаров там. Он изменяет иммунную систему, вызывает хроническое воспаление., уменьшает объём префронтальной коры. И теперь мы знаем, что он также переписывает молекулярную структуру нейронов. Это как хакер, который не выводит систему из строя, а меняет код строка за строкой, пока всё не перестанет работать.
Хорошая новость заключается в том, что эти изменения могут быть обратимыми. По крайней мере, у мышей повышение уровня St3gal1 обратило симптомы депрессии. Плохая новость заключается в том, что последствия стресса накапливаются месяцами, оставляя биохимические следы, которые сохраняются гораздо дольше, чем само стрессовое событие. Кортизол в волосах рассказывает о тревоге, пережитой неделями ранее. И эпигенетические изменения может передаваться из поколения в поколение.
Семьдесят лет применения серотониновых антидепрессантов не прошли даром. Они помогли миллионам людей. Но, возможно, пора признать, что депрессия — это не простая проблема с простым решением. Это системный сбой, который начинается на молекулярном уровне задолго до того, как вы осознаёте, что не можете встать с постели.
Хронический стресс не меняет настроение. Он переписывает ваш мозг, белок за белком. И теперь мы наконец начинаем понимать, как это происходит.
