Подумайте о том, Синдром ломкой Х-хромосомы как генетический карточный домик: уберите всего одну карту (в данном случае мутацию гена FMR1), и вся структура мозга перестроится таким образом, который мы пока до конца не понимаем.
Однако эта единичная мутация проложила путь для интенсивных доклинических и клинических исследований, сделав синдром ломкой Х-хромосомы ценной моделью для понимания других форм аутизма. И после многих лет безуспешных попыток наконец-то появляются новые терапевтические подходы: от кишечного микробиома до каннабиноидов и специфических ингибиторов ферментов — наука исследует удивительно разные пути. Давайте посмотрим вместе, начав с краткого исследования только что опубликовано на Cell? Как всегда, начнем с самого начала, спокойно.
Хрупкая X-синдром: поиск эффективных методов лечения
Синдром ломкой Х-хромосомы — это генетическое заболевание, которое серьезно влияет на когнитивное развитие людей. У 14–60 % больных также наблюдаются симптомы аутизма (особенно у мужчин). Важно понимать, что этот синдром представляет собой наиболее распространенную генетическую причину аутизм, составляющий примерно 2–5 % от общего числа случаев. В отличие от общего аутизма, причины которого могут быть разными, синдром ломкой Х-хромосомы имеет точное и идентифицируемое происхождение: один ген, называемый FMR1 который при мутации перестает вырабатывать белок, необходимый для нормального развития мозга.
Благодаря этой «этиологической ясности» она стала предметом обширных доклинических и клинических исследований, а модели ломкой Х-хромосомы часто используются для понимания других форм аутизма. Исследование хорошо это объясняет. Ю и Берри-КрависОпубликовано на Семинары по неврологии в теперь уже «далеком» 2014 году, где подчеркивается, как это состояние стало точкой отсчета для исследований нарушений нейроразвития.
Поиск эффективного лечения синдрома ломкой Х-хромосомы до сих пор сопряжен с рядом препятствий. В настоящее время не существует одобренных фармакологических вмешательств для лечения основных симптомов этого расстройства, несмотря на гораздо более четкое понимание его генетической и молекулярной патофизиологии, чем аутизма в целом. Несколько препаратов показали многообещающие результаты в доклинических исследованиях, но не смогли улучшить основные симптомы на более поздних стадиях клинических испытаний.
Поиск эффективного лечения аутизма стал сложным процессом, и до сих пор не удалось разработать эффективные методы фармакотерапии. В настоящее время для лечения раздражительности при аутизме одобрены только антипсихотические препараты арипипразол и рисперидон, но они не улучшают основные симптомы этого расстройства.
1 – Кишечник, который общается с мозгом: пробиотики и микробные трансплантаты.
Одной из самых интересных областей исследования синдрома ломкой Х-хромосомы является кишечный микробиом. Недавние исследования выявили, что у людей с аутизмом в кишечном микробиоме наблюдается увеличение количества патогенных видов по сравнению с нейротипичными людьми (дисбактериоз кишечника). Это изменение может влиять на неврологическое развитие и поведение через ось кишечник-мозг.
Воспаление, вызванное дисбактериозом, может нарушить функцию слизистой оболочки кишечника и вызвать системное воспалительное состояние. Последствия изменения слизистого слоя могут еще больше усугубляться повреждением гематоэнцефалического барьера, который часто нарушен у людей с аутизмом, что делает этих людей восприимчивыми к нейровоспалению или окислительному стрессу, возникающему в результате дисбактериоза кишечника.
I пробиотики («хорошие» бактерии, которые мы потребляем с определенными продуктами питания или добавками) представляют собой многообещающую стратегию лечения. Проще говоря, эти полезные микроорганизмы создают в кишечнике среду, враждебную для вредных бактерий, подобно тому, как хорошо организованное сообщество не допускает нежелательных гостей. Пробиотики помогают укрепить «кишечный барьер» (стенки кишечника, которые препятствуют проникновению бактерий в кровь) и уменьшить общее воспаление в организме. Представьте себе свой кишечник как сад: пробиотики — это полезные цветы и растения, которые мы хотим выращивать, одновременно пытаясь контролировать рост сорняков.
Пробиотики для синдрома ломкой Х-хромосомы: результаты
В животных моделях аутизма пробиотическая терапия продемонстрировала улучшение дефицитов социального поведения, снижение повторяющегося поведения и устранение дисбактериоза кишечника. Исследование Конг и коллегиОпубликовано на Еда и функции В 2021продемонстрировали, как ежедневный прием Lactobacillus смягчает аутистическое поведение за счет улучшения нарушения метаболизма серотонина у крыс, получавших вальпроевую кислоту.
Кроме того, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) и микробная трансферная терапия (МТТ) показывают многообещающие результаты. В другом исследовании, проведенном Ван и коллегиОпубликовано на Трансляционная психиатрия В 2023У мышей, пренатально подвергшихся воздействию вальпроевой кислоты и получавших лечение методом FMT от нейротипичных доноров, наблюдалось восстановление социального поведения. МТТ, модифицированный протокол FMT, значительно улучшил социализацию, коммуникацию, раздражительность, гиперактивность, стереотипное поведение и желудочно-кишечные симптомы у детей с аутизмом, причем преимущества сохранялись в течение двух лет после лечения, как сообщается Канг и коллеги su Научные доклады В 2019.
2 – Роль воспаления: инновационные терапевтические подходы
La воспалительная дисфункция широко описан при аутизме, представляя собой многообещающую новую терапевтическую цель. Среди противовоспалительных методов лечения, проходящих клинические испытания, мы находим ко-ультрамикронизированный ПЭАЛут, состоящий из амида жирной кислоты пальмитоилэтаноламида (ПЭА), подобного эндоканнабиноиду, и флавоноида лютеолина (ЛУТ), который оказывает противовоспалительное действие посредством комплексного подхода.
В мышиных моделях совместное использование ультрамикронизированного PEALut привело к снижению провоспалительных маркеров и гибели клеток в гиппокампе и мозжечке, способствовало пролиферации клеток и синаптической пластичности в гиппокампе, а также улучшило социальные и несоциальные поведенческие нарушения, связанные с аутизмом. Исследование случая мальчика с аутизмом показало, что такое лечение улучшило коммуникабельность и двигательные стереотипы (но не уменьшило дефицит языка).
La миноциклин, антибиотик класса тетрациклинов с противовоспалительным действием, улучшающий социальное взаимодействие, повторяющееся поведение и исследовательскую активность в моделях на мышах. У мышей с нокаутом Fmr1 (модель синдрома ломкой X-хромосомы) лечение миноциклином увеличило количество зрелых дендритных шипиков гиппокампа, снизило тревожное поведение и улучшило обучение.
Особый интерес представляло клиническое исследование эффективности хронического лечения миноциклином у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы, которые сообщили об улучшении языка, внимания, социальной коммуникации, снижении тревожности, раздражительности, стереотипий, гиперактивности и неадекватной речи. Совсем недавно группа ученых оценила миноциклин и ловастатин в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии при синдроме ломкой Х-хромосомы, обнаружив, что комбинированная терапия приводит к многочисленным значительным улучшениям поведения, о чем сообщается в Шампиньи и коллеги su Границы в психиатрии В 2022.
3 – Коррекция дисбаланса хлора с помощью буметанида
Предполагаемые изменения в хлоридной сигнализации при аутизме и синдроме ломкой Х-хромосомы недавно привели к значительному интересу к повторному использованию существующего препарата, известного как буметанид. Буметанид, ингибитор котранспортеров Na-K-Cl 1 и 2 (NKCC1/NKCC2), изначально был представлен как диуретик для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности и нефритических синдромов.
Ключевой момент заключается в следующем: в мозге людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, Уровень вещества под названием хлорид внутри нейронов слишком высок. Этот дисбаланс нарушает связь между клетками мозга. Буметанид обладает способностью восстанавливать баланс уровней хлора. Это похоже на перенастройку шумного радио: когда сигналы становятся четче, мозг может работать лучше.
Требуется осторожность.
Четыре клинических испытания фазы 2 Применение буметанида у детей с аутизмом дало многообещающие результаты. Препарат привел к значительные улучшения социального поведения и снижение ограничительного и повторяющегося поведения. Однако два более поздних клинических испытания фазы 3 с участием людей, страдающих аутизмом, показали недостаточную эффективность буметанида.
Исследования потенциального лечения синдрома ломкой Х-хромосомы с помощью буметанида по-прежнему ограничиваются единственным случаем, в котором буметанид улучшил социальное и двигательное поведение, а также когнитивные функции у мальчика с синдромом ломкой Х-хромосомы. Необходимы дальнейшие исследования (в настоящее время) буметанида у пациентов с ломкой Х-хромосомой для оценки его эффективности.
4 – Экстракты каннабиса как потенциальное средство лечения
Еще одно недавнее направление терапевтического вмешательства заключается в изменении эндоканнабиноидной сигнализации. Фитоканнабиноиды, такие как каннабидиол (КБД) и дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК), изучались в качестве средств лечения аутизма и синдрома ломкой X-хромосомы.
КБД и ТГК действуют как ключи, которые подходят к разным «замкам» (рецепторам) в нашем организме. Хотя ТГК отвечает за психоактивные эффекты каннабиса, КБД не вызывает подобных эффектов и может влиять на несколько систем нашего организма, в том числе на те, которые связаны с настроением, тревожностью и воспалением. Это немного похоже на переключатель, который одновременно регулирует различные функции нашего организма.
Лечение чистым КБД привело к значительному снижению тревожного поведения у мышей Fmr1 KO и WT, о чем свидетельствуют исследования Зиеба и коллеги Опубликован в Фармакология, биохимия и поведение В 2019. Более того, лечение каннабидиварином (CBDV), пропиловым аналогом КБД, у мышей-подростков с нокаутом Fmr1 привело к значительному восстановлению распознавания объектов, социальной новизны, социального взаимодействия и сенсорных реакций.
В трех отчетах о случаях, оценивающих эффект обогащенного КБД растительного раствора у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы, были выявлены изменения, о которых сообщали сами пациенты и их родители, в том числе: улучшение координации движений, зрительного контакта, социального поведения, сна, снижение самостимуляции, снижение тревожности и повышение трудоспособности. Поисковое клиническое исследование фазы 1/2 было проведено для оценки безопасности и эффективности трансдермального геля КБД (ZYN002) у детей и подростков с диагнозом синдром ломкой Х-хромосомы. После 12 недель лечения наблюдались различные улучшения поведения, включая симптомы, связанные с тревогой, раздражительность, гиперактивность, эмоциональное функционирование и основные симптомы аутизма, как сообщалось Хойслер и коллеги su Журнал нарушений нейроразвития В 2019.
5 – Ингибирование фосфодиэстеразы 4D восстанавливает поведение при ломкой Х-хромосоме
La модуляция сигнализации циклического АМФ (цАМФ) представляет собой еще одну инновационную стратегию для устранения основных симптомов аутизма и синдрома ломкой X-хромосомы. У мышей с нокаутом Fmr1, нейронов человеческой ломкой X-хромосомы и тромбоцитов продукция цАМФ снижена по сравнению с контрольной группой. Циклический АМФ играет решающую роль во многих процессах, включая развитие нервной системы, а также обучение/память.
Чтобы лучше понять эту стратегию, представьте, что в мозге есть химический посредник, называемый циклическим АМФ (цАМФ), который помогает нейронам общаться друг с другом. У людей с синдромом ломкой Х-хромосомы этот посредник слишком быстро разрушается ферментом PDE4D. Затем ученые разработали препарат (BPN14770), который замедляет работу этого фермента, позволяя посреднику дольше оставаться активным.
Результаты обнадеживают: исследование 30 пациентов мужского пола с синдромом ломкой Х-хромосомы, опубликованное в Nature Medicine в 2021 году Берри-Кравис и коллеги, показало, что этот препарат безопасен и улучшает способность думать, говорить и выполнять повседневные действия. Что самое удивительное? Улучшения продолжались даже через 12 недель после окончания лечения! В настоящее время проводится более масштабное исследование для подтверждения этих многообещающих результатов.
Будущее надежды: на пути к персонализированной терапии
Несмотря на многочисленные неудачные попытки в прошлом, подходы, которые мы рассмотрели в этой статье, дают проблеск надежды семьям, живущим с синдромом ломкой Х-хромосомы. От кишечника до мозга, от каннабиса до пробиотиков — наука наконец-то исследует новые и многообещающие направления.
Однако из всех этих исследований следует важный урок: универсального решения не существует. Каждый человек с синдромом ломкой Х-хромосомы уникален, имеет свой собственный профиль симптомов, возраст, пол и реакцию на лечение. Будущее терапии — за персонализацией: определением правильного лечения для нужного человека в нужное время.
Меня трогают мысли о тех родителях, которые, узнав о диагнозе «ломкая Х-хромосома» у своего ребенка, задаются вопросом о том, какое будущее его ждет. Сегодня мы можем сказать им, что это будущее выглядит менее мрачным, чем когда-либо. Мы говорим не о чудесных исцелениях, а о конкретном прогрессе, небольших шагах, которые в совокупности могут иметь большое значение в повседневной жизни.
И, возможно, настоящая надежда кроется именно в этой мозаике различных подходов: в идее о том, что головоломка Fragile X, когда-то считавшаяся неразрешимой, постепенно раскрывает свои секреты. Шаг за шагом, исследование за исследованием рождается будущее, в котором диагноз «ломкая Х-хромосома» больше не будет приговором, а станет началом пути, полного возможностей, поддержки и понимания.
